Римегепант — єдиний у світі антагоніст рецепторів CGRP, який використовує запатентовану технологію таблеток, що розпадаються у роті, і є першим у світі препаратом, який можна використовувати як для лікування, так і для профілактики гострих нападів мігрені.
27 лютого 2020 року Управління з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами США (FDA) схвалило маркетинг таблеток ремдесивіру панікол сульфату під торговою маркою Nurtec® ODT.
На сьогодні основними шляхами синтезу активного фармацевтичного інгредієнта ремепіриду є два шляхи, розкриті оригінальним виробником, Bristol-Myers Squibb, з використанням (6S,9R)-6-(2,3-дифторфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-9-[[триізопропілсиліл]окси]-5H-циклогептатрієнпіридин-5-он (сполука 1) як вихідна речовина.
Спосіб 1: Ремегапан отримують за допомогою шестиступінчастої реакції, що включає, серед іншого: відновлення кетонної групи боргідридом натрію, хлорування гідроксильної групи трифенілфосфіном та N-хлорсукцинімідом, заміщення атома хлору азидом натрію, десиліконізацію фторидом тетрабутиламонію, сполучення та відновлення азидної групи триметилфосфіном. Спосіб показано нижче (рис. 3):
Спосіб 2: Використовуючи сполуку 1 як вихідну речовину, ремепам синтезують у три етапи (одностадійна реакція тетраізопропоксититану, оксиду алюмінію та паладію на вуглеці для отримання ключового проміжного продукту 2a, депротекція для отримання ключового проміжного продукту 2b та сполучення). Спосіб показано нижче (Рисунок 4):
Як видно зі структурної формули, молекула активного фармацевтичного інгредієнта ремегапану має три хіральні центри. Створення хірального аміну в положенні 5 циклогептану є суттєвою проблемою для масштабування виробництва активного фармацевтичного інгредієнта. Подальші дослідження будуть зосереджені на вдосконаленні процесу синтезу ключових проміжних продуктів 2a/2b.
Патент CN114957247A описує метод отримання ключових проміжних продуктів 2a/2b: використовуючи сполуку 3a як вихідну речовину, відбувається стереоселективна реакція розкриття кільця з реактивом Льюїса з утворенням сполуки 3b, яка потім піддається реакції Сузукі, силанізації захисту, заміщенню та депротекції, що призводить до отримання ключового проміжного продукту 2b із загальним виходом приблизно 54%. Метод показано нижче (Рисунок 5):
Патент CN116768938A описує спосіб отримання ключового проміжного продукту 2a: використовуючи карбонільну сполуку (4a) як вихідну речовину, проміжний продукт 1 отримують шляхом відновлення, захисту TIPS та реакції з 2,3-дифторбромбензолом. Проміжний продукт 1 піддається асиметричній реакції відновного амінування під дією каталізатора комплексоутворення FeⅡ/ЕДТА, а потім піддається амонолізу з 20% водним розчином аміаку з утворенням ключового проміжного продукту 2a (Рисунок 6a).
В іншій літературі (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) описано метод отримання ключового проміжного продукту 2b: використовуючи сполуку 2 як сировину, ключовий проміжний продукт 2b отримують за допомогою каталізу AlⅢ/ЕДТА. Метод полягає в наступному (рис. 6b):
Патенти CN116640811A/CN116083385A описують метод отримання ключових проміжних продуктів 2a/2b: використовуючи сполуку 1/2 як вихідну речовину, ключові хіральні проміжні продукти 2a/2b отримують безпосередньо за допомогою одностадійної трансаміназної реакції. Цей процес не тільки має короткий етап синтезу, але й значно покращує хіральну селективність та вихід ключових проміжних продуктів 2a/2b. Крім того, метод отримання характеризується м'якими умовами реакції та безпечними операціями пост-обробки, що відповідає вимогам промислового виробництва (рис. 7).
Хіральна спиртова сполука 4b є попередником ключових хіральних амінних проміжних продуктів 2a/2b. Наразі загальнодоступні синтетичні шляхи поділяються на дві категорії: хімічні та хемоферментативні.
У літературі (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) компанія, яка провела оригінальне дослідження, описала шлях синтезу 4b через асиметричне відновлення: використовуючи диметил-2,3-піридиндикарбоксилат (5a) як вихідну речовину, проміжний продукт 4a був отриманий за допомогою реакції циклізації та декарбоксилювання Дікмана, а потім хіральна спиртова сполука була синтезована за допомогою асиметричного відновлення з використанням металевого каталізатора Rh-(R-бінапін)(COD)BF₄ з конверсією 100% та ee≥99,9% (рис. 8).
Спочатку дослідницька компанія згадала у патенті CN102066358B, що дикетонова сполука (4a) була відновлена до 4b ферментативним методом, але не розкрила конкретної інформації про реакцію; пізніше в літературі (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) повідомлялося, що дикетонова сполука була відновлена до 4b під каталізом кетонредуктази ES-KRED-119 з виходом реакції 81% та значенням ee 99,2% (Рисунок 9).
Кетотредуктазу ES-KRED-119, яка використовувалася у вищезгаданому ферментативному методі, було придбано у Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical модифікувала фермент у патенті CN202410502187.9, а концентрація субстрату може досягати 100 г/л.
Ферментативне асиметричне відновлення краще відповідає промисловим вимогам синтезу хіральних спиртових сполук (4b). Подальші дослідження були зосереджені на вдосконаленні каталізаторів або скринінгу та оптимізації кетонредуктаз, що тут не буде детально обговорюватися.
[2] ЛІХІ ДЕВІД К., ФАНГ Й., ЧАН КОЛЛІН та ін. Спосіб отримання антагоніста рецептора CGRP циклогептапіридину: США 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Руань Шивень, Ян Гунчао, Чжан Вей та ін. Методи синтезу римегепанту та його проміжних продуктів: Китай, 114957247A[P]. 30.08.2022.
[4] Хе Лін'юнь, Чень Біньхуей, Юй Ян. Спосіб отримання залізного каталізатора та проміжного продукту римексаму: Китай, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Лінь Вейкан. Попереднє дослідження технології синтезу фторованого хірального фрагмента антагоніста рецептора CGRP Ремегапан методом асиметричного каталітичного амінування [J]. Хімічна промисловість Чжецзян, 2022, 53(8):13-18.
[6] Хе Лінгюнь, Чень Біньхуей, Юй Ян. Спосіб приготування проміжної речовини rimexam: Китай, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ма Юлей, Цзяо Сюечен, Ван Цзуцзянь та ін. Високоефективний синтез ключових полімерних проміжних продуктів з використанням модифікованої трансамінази [J]. Дослідження та розробки органічних процесів, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] Девід К. Ліхі, Ю Фан, Лопа В. Десаї та ін. Ефективний та масштабований енантіоселективний синтез антагоністів CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Застереження: Ця стаття відтворена з Yaozhi.com. Зображення та текст захищені авторським правом їхніх оригінальних авторів. Це відтворення призначене лише для інформаційних цілей і не відображає поглядів цієї платформи. Якщо у вас є будь-які питання щодо контенту, авторських прав чи інших питань, будь ласка, залиште повідомлення на цій платформі, і ми відповімо на них якомога швидше.
Авторське право © 2009-2026 YAOZH.COM. Усі права захищено. Реєстраційний номер Міністерства промисловості та інформаційних технологій: ICP10200070-3
Номер ліцензії на надання телекомунікаційних послуг з доданою вартістю через Інтернет: ЮБ2-20120028. Кваліфікаційний сертифікат на надання інформації про лікарські засоби через Інтернет: (Ю)-Комерційна-2021-0017
Веб-сайти Yaozhi: Yaozhi.com | Новини Yaozhi | Лекційна зала Яочжі | Yaozhi Media | Дані Yaozhi | Кваліфікація компанії | Зв'яжіться з нами
Авторське право © 2009-2026 YAOZH.COM. Усі права захищено. Реєстраційний номер Міністерства промисловості та інформаційних технологій: ICP10200070-3
Час публікації: 23 січня 2026 р.